癲癇 / Epilepsy
關於癲癇
癲癇是一種慢性神經系統疾病，其表現為反復發作的、無誘因的癲癇發作，這些發作是由於大腦中突然出現的過度或同步神經元活動引起的。最常見的癲癇發作類型是驚厥性發作，涉及不自主的肌肉收縮，通常伴有意識喪失。經典的例子是強直-陣攣性發作，身體先僵硬（強直期），隨後出現有節律的抽搐（陣攣期）。此外，還有非驚厥性發作，如失神發作，其表現為意識水準下降，通常持續約10秒鐘。某些個體在癲癇發作前會經歷一種預警感覺，稱為先兆，這可能表現為奇怪的氣味、視覺干擾或者既視感。
癲癇影響著全球超過五千萬人，顯著影響他們的生活品質。癲癇可以在任何年齡段發病。每年約有12.5萬人新患癲癇，其中30%為18歲以下的兒童。癲癇發作的性質多種多樣，取決於大腦中病變部位的位置及其擴散程度。這可能導致暫時性的表現，如意識或知覺的喪失，以及運動、感覺（包括視覺、聽覺和味覺）、情緒或各種認知功能的紊亂。
癲癇誘因
癲癇的病因多種多樣，包括：
- 腦損傷：嚴重的頭部損傷、腦腫瘤以及藥物使用或產前/圍產期原因導致的腦損傷都可能破壞正常的腦活動，從而引發癲癇。
- 遺傳因素：某些類型的癲癇是遺傳性的，由影響神經元功能的基因突變引起。
- 代谢紊乱：如线粒体疾病等状况可能损害大脑功能并引发癫痫发作。
- 感染：腦膜炎、腦炎及其他感染可引起大腦炎症，從而導致癲癇發作。
- 未知原因：在許多病例中，確切的病因仍然不明，這類癲癇被歸類為隱源性癲癇。
現有治療手段
癲癇通常是一種終身疾病，但可以得到控制。癲癇的主要治療方法是抗癲癇藥物。抗癲癇藥物的使用迅速增加，年增長率在6%到15%之間。這一增長的主要原因是這些藥物在癲癇以外疾病中的應用不斷擴大。
廣泛使用的抗癲癇藥物包括：
- 卡馬西平（Carbamazepine）：對部分性發作和全身強直-陣攣性發作有效，但可能引起頭暈和嗜睡等副作用；
- 丙戊酸鈉（Valproate）：用於各種類型的癲癇發作，但存在肝毒性和致畸風險；
- 拉莫三嗪（Lamotrigine）：以其廣譜療效和相對較好的副作用表現而聞名；
- 左乙拉西坦（Levetiracetam）：因其安全性和耐受性較好、藥物相互作用較少而越來越受歡迎。
儘管有這些藥物的存在，癲癇治療仍然存在顯著的空白。大約三分之一的患者無法通過現有藥物獲得足夠的癲癇控制，迫切需要新的治療方法。許多抗癲癇藥物引起的副作用會影響日常功能和整體健康，凸顯了研發耐受性更好的藥物的必要性。
顳葉癲癇治療的新方法
顳葉癲癇
顳葉癲癇（Temporal lobe epilepsy，TLE）是最常見的癲癇類型之一，與起源于顳葉的局灶性癲癇發作有關。這種疾病在神經學領域中構成了重大挑戰，其特徵是反復發作的局灶性癲癇。TLE主要分為兩種類型：內側顳葉癲癇（MTLE）和外側顳葉癲癇（LTLE）。其中，MTLE與海馬硬化密切相關，海馬硬化涉及關鍵海馬區域如角回1區（CA1）和齒狀回（DG）的神經元喪失。
儘管如此，目前對TLE異常腦活動的具體機制仍未完全瞭解。然而，癲癇的動物模型，如紅藻氨酸（KA）模型，提供了關於癲癇發作生成和傳播機制的重要見解。持續性癲癇狀態（SE），即長時間的癲癇發作活動，可以通過KA等藥劑誘導，這些藥劑影響杏仁核、海馬和嗅周皮層等區域的離子型KA受體，導致特定的腦損傷，模擬人類癲癇。
突觸可塑性與癲癇的關係
近來的研究揭示了突觸可塑性，特別是長期增強（LTP），與癲癇病理發生之間的關係，開闢了新的治療途徑。
皮層網路中精確的興奮與抑制（E-I）平衡對於大腦的正常功能至關重要，包括短期和長期記憶等過程。E-I平衡的改變可能導致癲癇。癲癇特別與異常的突觸功能和神經遞質釋放有關，突顯其多因素的本質。突觸可塑性的概念對於正常發育和功能至關重要，在癲癇的病理發生中起關鍵作用。通過引發海馬癲癇的點燃模式，研究證明了長期增強（LTP）與癲癇之間的關係。研究表明，NMDA拮抗劑可以部分阻斷LTP的誘導並減少點燃引起的餘波效應。
探索顳葉癲癇的新療法
我們的新型GPCR拮抗劑Neu-003在臨床前研究中展示了抑制LTP的能力，表明其作為抗癲癇藥物的潛力。通過選擇性阻斷目標GPCR，我們的藥物候選物可以幫助恢復大腦中的E-I平衡，減少癲癇發作的可能性。此外，我們的化合物顯示出良好的藥代動力學特性，包括良好的口服生物利用度和腦穿透性，這對於有效將藥物遞送到中樞神經系統至關重要。
Neu-003代表了一種通過抑制LTP和調節腦內E-I平衡來治療癲癇的有前景的新方法。通過靶向調節神經興奮性和突觸傳遞的特定GPCR，我們的藥物候選物有潛力提供更好的癲癇控制並改善患者的生活品質。進一步的臨床前和臨床研究正在進行中，以全面評估這一新型治療劑的安全性和有效性。
Neu-003阻斷聽覺皮層的LTP。在控制組中，TBS在小鼠（C57）中成功誘導LTP，而Neu-003對TBS誘導的LTP 顯示阻斷效應。（90 nM Neu-003; n=10 slices/4 mice）。資料顯示了平均標準差。