耳鸣 / Tinnitus

耳鸣是一种神经系统疾病,其特征是在没有外部声源的情况下感知到耳内的噪音或响声。全球有数百万人受到耳鸣的影响,其症状从轻微的烦扰到严重的障碍,甚至显著影响生活质量。虽然耳鸣的确切原因尚未完全明了,但通常与年龄相关的听力损失、暴露于高噪音环境以及某些医疗状况有关,使其成为一种需要创新治疗方法的复杂疾病。

关于耳鸣

耳内鸣响

一种神经学现象

耳鸣是一种在没有相应外部声音存在时感知到声音的现象。它通常被描述为耳内有铃声、嗡嗡声或哨声,是一种困扰科学家和医疗专业人士几十年的神经系统疾病。这种幻影般的听觉感知在没有任何外部声源的情况下发生,使其成为一种难以理解和治疗的障碍。耳鸣可以表现为各种形式,从微弱的背景噪音到响亮且侵扰性的存在,可以显著影响个人的日常生活。

常见困扰

耳鸣的患病率和危险因素

耳鸣是一种非常普遍的情况,影响着全球数百万人。研究表明,全球有15-20%的人口经历过某种形式的耳鸣,且其发病率随着年龄的增长而增加。尽管耳鸣可以影响各个年龄段的人,但在老年人群体中更为常见,尤其是那些患有老年性听力损失的人。暴露于高噪音环境中,例如某些职业或娱乐活动中遇到的噪音,是导致耳鸣的另一个重要风险因素。此外,各种医疗状况,包括耳部感染、心血管疾病和神经系统疾病,也可能促成耳鸣的发生。

复杂病理

揭开耳鸣之谜

耳鸣的确切机制仍然难以捉摸,但目前的研究表明,这是一种涉及听觉系统、大脑感知和情感中枢的复杂神经过程相互作用的结果。有理论提出,大脑通过生成“幻觉”信号来弥补听觉系统的损伤,而大脑的神经可塑性和非听觉区域在耳鸣的持续性和严重性方面起着关键作用。

现有疗法

创新治疗手段的需求

目前尚无治愈耳鸣的方法,现有疗法旨在控制症状和改善生活质量。声音疗法、认知行为疗法和各种放松技巧可以帮助患者应对这一状况。然而,这些方法的效果因人而异,许多患者继续与耳鸣的持续性和常常令人衰弱的性质作斗争。因此,对于能够直接针对耳鸣潜在神经机制的创新和针对性疗法,仍存在显著的未满足医疗需求。

耳鸣的新型神经机制

耳鸣,一种持续的耳内鸣响或嗡嗡,影响着全球数百万人。尽管非常普遍,但其潜在机制长期以来一直难以捉摸。最近的神经科学进展揭示了大脑听觉通路中的紊乱如何导致这种令人困惑的状况。

正常的听觉传导路径

声波进入耳朵并被耳蜗转化为神经信号。这些信号通过耳蜗神经传递到耳蜗核,然后到达上橄榄复合体,再传递到下丘脑。最终,信号到达丘脑的内侧膝状体,并被转送到听觉皮层,在那里我们感知到声音。

导致耳鸣的紊乱

耳鸣源于传入神经阻滞,即神经元失去了来自耳蜗的正常输入(或听觉通路中其他病理变化)。这些神经元没有变得沉默,而是变得过度活跃,同步放电,产生幻觉声音的感知。耳蜗输入的丧失被认为是耳鸣的主要原因之一。当耳蜗受损,例如因暴露于高噪音导致的或年龄相关的听力损失,大脑可能通过增加听觉皮层的敏感性来进行补偿。这种敏感性的增加可能造成耳鸣的感知。

寄生振荡回路

在患有耳鸣的个体中,即使在没有外部听觉输入的情况下,听觉皮层也会变得过度活跃。这种过度活跃被认为是“寄生振荡回路”现象的结果,涉及听觉皮层和丘脑。寄生振荡回路是听觉皮层和丘脑之间自我维持的神经活动循环,丘脑是大脑深处传递感觉信息的区域。失去输入的神经元形成异常连接,在这个回路中保持其过度活跃。大脑试图补偿丧失的输入,导致持续的幻觉声音。

耳鸣研究的新曙光

通过揭开幻影声音的神秘面纱,我们提出了一种消除杂响,并为耳鸣患者带来缓解的方法。在一项突破性发现中,我们的团队确定了听觉通路中的一个关键G蛋白偶联受体(GPCR),该受体可以将过度活跃的神经元恢复到正常功能状态。我们设计了一种针对该GPCR的新型激动剂,该药物在使神经元活动正常化方面显示出令人鼓舞的结果。这种创新药物通过恢复正常的听觉处理,提供了一种治疗耳鸣的新方法。这一潜在疗法的研究推进,为那些受无情耳鸣折磨的人带来新的希望,预示着耳鸣研究和治疗的新曙光。

Neu-002:治疗耳鸣的新药

Neu-002是一种成功设计和合成的具有药理化学特性的天然神经肽的小分子模拟物。它在血浆中具有较长的半衰期(下图左),而内源性的神经肽在血浆中半衰期仅不到5分钟。

Neu-002是一种完全激动剂。如下图(右)所示,它对目标GPCR显示出了高亲和力和高选择性。

Neu-002 在动物模型中阻断耳鸣

耳鸣检测模型 – GPIAS

间隙前抑制听觉惊跳反射 (Gap-Prepulse Inhibition of the Acoustic Startle Reflex ,GPIAS)是检测和研究耳鸣的重要方法。这种方法利用声音惊跳反射,这是哺乳动物的一种常见反应,其特征是在意外的大噪音之后,主要肌肉突然收缩。在GPIAS范式中,如果背景噪音在造成惊跳的噪声脉冲前出现安静的空隙,惊跳反射通常会减弱,这便是空隙抑制。通过比较有空隙和无空隙试验中惊跳反应的大小,研究人员可以计算GPIAS比率(下图R_G),作为空隙检测能力的指标。假设在特定背景噪音频率下,空隙抑制减少反映了耳鸣频率:类似背景噪音的耳鸣存在,“填补”了空隙,从而减少了惊跳抑制。这种技术在客观评估耳鸣方面发挥着重要作用,有助于探索其潜在的神经机制。

Neu-002在GPIAS模型中阻断耳鸣

在耳鸣的黄金标准模型GPIAS模型中,我们发现:

  • 经Neu-002治疗后,超过50%的小鼠被治愈。
  • 停止治疗1个月后,超过1/3的小鼠保持治愈状态,表明永久治愈的可能。
  • 这种方法代表了一种治疗耳鸣的新方式。