癫痫 / Epilepsy

癫痫是一种慢性神经系统疾病，其特征是反复发作的、无诱因的癫痫发作（Seizure），这些发作是由大脑中的异常电活动引起的。癫痫可以显著影响生活质量，导致认知、心理和社会方面的挑战。全球有超过五千万人受到癫痫的影响，使其成为最常见的神经系统疾病之一。癫痫的复杂性源于其多种多样的病因，包括遗传因素、脑损伤和发育障碍。癫痫发作的不可预测性常常给患者带来严重的心理、社会和认知方面的挑战。尽管治疗方法有所进步，许多患者仍然经历无法控制的癫痫发作，并面临显著的副作用或对现有药物产生耐药性，这凸显了开发更有效和更安全的治疗方法的迫切需求。

关于癫痫

癫痫是一种慢性神经系统疾病，其表现为反复发作的、无诱因的癫痫发作，这些发作是由于大脑中突然出现的过度或同步神经元活动引起的。最常见的癫痫发作类型是惊厥性发作，涉及不自主的肌肉收缩，通常伴有意识丧失。经典的例子是强直-阵挛性发作，身体先僵硬（强直期），随后出现有节律的抽搐（阵挛期）。此外，还有非惊厥性发作，如失神发作，其表现为意识水平下降，通常持续约10秒钟。某些个体在癫痫发作前会经历一种预警感觉，称为先兆，这可能表现为奇怪的气味、视觉干扰或者既视感。

癫痫影响着全球超过五千万人，显著影响他们的生活质量。癫痫可以在任何年龄段发病。每年约有12.5万人新患癫痫，其中30%为18岁以下的儿童。癫痫发作的性质多种多样，取决于大脑中病变部位的位置及其扩散程度。这可能导致暂时性的表现，如意识或知觉的丧失，以及运动、感觉（包括视觉、听觉和味觉）、情绪或各种认知功能的紊乱。

癫痫诱因

癫痫的病因多种多样，包括：

  • 脑损伤：严重的头部损伤、脑肿瘤以及药物使用或产前/围产期原因导致的脑损伤都可能破坏正常的脑活动，从而引发癫痫。
  • 遗传因素：某些类型的癫痫是遗传性的，由影响神经元功能的基因突变引起。
  • 代谢紊乱：如线粒体疾病等状况可能损害大脑功能并引发癫痫发作。
  • 感染：脑膜炎、脑炎及其他感染可引起大脑炎症，从而导致癫痫发作。
  • 未知原因：在许多病例中，确切的病因仍然不明，这类癫痫被归类为隐源性癫痫。

现有治疗手段

癫痫通常是一种终身疾病，但可以得到控制。癫痫的主要治疗方法是抗癫痫药物。抗癫痫药物的使用迅速增加，年增长率在6%到15%之间。这一增长的主要原因是这些药物在癫痫以外疾病中的应用不断扩大。

广泛使用的抗癫痫药物包括：

  • 卡马西平（Carbamazepine）：对部分性发作和全身强直-阵挛性发作有效，但可能引起头晕和嗜睡等副作用；
  • 丙戊酸钠（Valproate）：用于各种类型的癫痫发作，但存在肝毒性和致畸风险；
  • 拉莫三嗪（Lamotrigine）：以其广谱疗效和相对较好的副作用表现而闻名；
  • 左乙拉西坦（Levetiracetam）：因其安全性和耐受性较好、药物相互作用较少而越来越受欢迎。

尽管有这些药物的存在，癫痫治疗仍然存在显著的空白。大约三分之一的患者无法通过现有药物获得足够的癫痫控制，迫切需要新的治疗方法。许多抗癫痫药物引起的副作用会影响日常功能和整体健康，凸显了研发耐受性更好的药物的必要性。

颞叶癫痫治疗的新方法

颞叶癫痫

颞叶癫痫（Temporal lobe epilepsy，TLE）是最常见的癫痫类型之一，与起源于颞叶的局灶性癫痫发作有关。这种疾病在神经学领域中构成了重大挑战，其特征是反复发作的局灶性癫痫。TLE主要分为两种类型：内侧颞叶癫痫（MTLE）和外侧颞叶癫痫（LTLE）。其中，MTLE与海马硬化密切相关，海马硬化涉及关键海马区域如角回1区（CA1）和齿状回（DG）的神经元丧失。

尽管如此，目前对TLE异常脑活动的具体机制仍未完全了解。然而，癫痫的动物模型，如红藻氨酸（KA）模型，提供了关于癫痫发作生成和传播机制的重要见解。持续性癫痫状态（SE），即长时间的癫痫发作活动，可以通过KA等药剂诱导，这些药剂影响杏仁核、海马和嗅周皮层等区域的离子型KA受体，导致特定的脑损伤，模拟人类癫痫。

突触可塑性与癫痫的关系

近来的研究揭示了突触可塑性，特别是长期增强（LTP），与癫痫病理发生之间的关系，开辟了新的治疗途径。

皮层网络中精确的兴奋与抑制（E-I）平衡对于大脑的正常功能至关重要，包括短期和长期记忆等过程。E-I平衡的改变可能导致癫痫。癫痫特别与异常的突触功能和神经递质释放有关，突显其多因素的本质。突触可塑性的概念对于正常发育和功能至关重要，在癫痫的病理发生中起关键作用。通过引发海马癫痫的点燃模式，研究证明了长期增强（LTP）与癫痫之间的关系。研究表明，NMDA拮抗剂可以部分阻断LTP的诱导并减少点燃引起的余波效应。

探索颞叶癫痫的新疗法

我们的新型GPCR拮抗剂Neu-003在临床前研究中展示了抑制LTP的能力，表明其作为抗癫痫药物的潜力。通过选择性阻断目标GPCR，我们的药物候选物可以帮助恢复大脑中的E-I平衡，减少癫痫发作的可能性。此外，我们的化合物显示出良好的药代动力学特性，包括良好的口服生物利用度和脑穿透性，这对于有效将药物递送到中枢神经系统至关重要。

Neu-003代表了一种通过抑制LTP和调节脑内E-I平衡来治疗癫痫的有前景的新方法。通过靶向调节神经兴奋性和突触传递的特定GPCR，我们的药物候选物有潜力提供更好的癫痫控制并改善患者的生活质量。进一步的临床前和临床研究正在进行中，以全面评估这一新型治疗剂的安全性和有效性。

Neu-003阻断听觉皮层的LTP。在控制组中，TBS在小鼠（C57）中成功诱导LTP，而Neu-003对TBS诱导的LTP 显示阻断效应。（90 nM Neu-003; n=10 slices/4 mice）。数据显示了平均标准偏差。